张新刚 - 研究员课题组 - 上海有机化学研究所

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研究领域

课题组围绕有机氟化学领域，针对目前有机氟化学存在的重要科学问题，以过渡金属催化为手段，建立了基于廉价含氟资源氟卤烷烃的高效催化偶联体系，并应用于药物化学和含氟功能材料领域；其中在金属二氟卡宾化学做出了原创性贡献，发现了首例金属二氟卡宾参与的催化偶联反应，提出了零价二氟卡宾钯亲核质子化历程，突破了传统认知，被国际同行称为金属二氟卡宾偶联反应。

获奖记录

2023年 上海市自然科学奖一等奖

2021年 中国化学会黄维垣氟化学奖

2015年 英国皇家化学会氟化学奖

2014年 第五届中国化学会-英国皇家化学会青年化学奖

2014年 国家杰出青年科学基金

2009年 上海市启明星计划

相关研究

一、背景

CF₂基团作为生物等排体，引入它能提升母体分子亲脂性、代谢稳定性、改变分子构象等，被广泛用于药物和生物活性分子设计。在引入CF₂基团的方法中，二氟烷基化是重要的方法之一。其中，芳香族、烯烃和炔烃的二氟烷基化已有不少成果，但 sp3 碳的二氟烷基化，尤其是构建一级、二级和三级烷基 C- CF₂R键，依旧是难题。张新刚课题组研发的DFASs试剂于 2022 年陆续问世，突破了C (sp3)-CF₂R构建的限制，还能高选择性地修饰多肽中酪氨酸和半胱氨酸残基。

二、3,3-二氟烯丙基锍盐(DFASs)的应用

2.1 突破 C(sp3)-CF₂R 构建难题

在低催化剂用量CuBr催化下，DFAS试剂（图2, 化合物 1a，cas# 2839167-38-1）可与各种芳基或烷基锌试剂高区域选择性地生成系列偕二氟烯丙基化合物，后者可以通过产物中烯烃的各种反应（如环丙烷化、双羟化、烯烃复分解反应等）实现进一步化学转化。

2.2 构建含氟张力脂肪环

通过有机金属试剂先与TCP亲核加成，然后通过铜催化与DFASs交叉偶联的逐步过程，生成氟烷基化BCPs；通过铜催化TCP、有机锌试剂与DFASs的三组分一锅法碳卡宾转移过程则生成氟化CyBus。DFASs试剂的应用为复杂氟化张力环的多样化合成提供了方法，在药物化学具有一定的应用前景。

由于TCP的桥联C−C键易被有机金属试剂进攻开环，得到的金属化BCP易于参与后续的交叉偶联反应，因此采用亲核加成TCP，然后与DFAS催化交叉偶联的步骤来合成氟化BCPs，即可避免DFAS与亲核试剂直接交叉偶联产生的副产物。但是当改变反应物与铜催化剂的加入顺序，DFASs便可以高效的用于偕二氟烯丙基化CyBus化合的构建。出乎意料的是，取代基的性质及其在芳环上的位置严重影响了产物的结构。当芳基锌试剂在对位上带有羧酸酯或氰基时，还可以产生一个CyBu和BCP连接的有趣结构，x射晶体结构分析进一步证实了6a的结构。

2.3 生物活性分子修饰的得力助手

2.3.1多肽与蛋白酪氨酸残基修饰

多肽或蛋白酪氨酸残基的氟烷基化不仅可能影响其生物化学过程，还可改善肽的疏水性并提高其代谢稳定性。但传统修饰方法难以精准、高效实现二氟烷基化。DFAS试剂（图4，化合物2a, cas# 2839167-38-1）能在温和碱性缓冲溶液中，选择性地对酪氨酸残基进行O-二氟烯丙基化。该反应官能团兼容性好，不会对多肽或蛋白的其他官能团造成干扰，保证了分子结构的完整性，适用于多种含酚羟基的寡肽和生物活性分子，为药物设计和发现带来了新的契机。

2.3.2 水相下无保护多肽半胱氨酸残基修饰

半胱氨酸残基选择性氟化应用广泛，但未保护肽的半胱氨酸残基选择性氟化方法有限。DFASs试剂（图6，化合物3）凭借其独特的结构设计，能够在水相条件下，在多种官能团（如胍基、胺基、醇羟基、酚羟基、羧基）裸露的情况下，高选择性地修饰多肽中半胱氨酸巯基。借助自由基加成或使用特定的DFAS试剂（图5，化合物3a, cas# 2982242-36-2）进行 click 反应，还能实现生物正交的级联修饰，助力蛋白质研究和生物探针开发（图6）。