Angew. Chem. Int. Ed. | 利用一类新型的喹啉噁唑啉配体实现γ-丁烯酸内酯衍生物的高对映选择性合成

Angew. Chem. Int. Ed. | 利用一类新型的喹啉噁唑啉配体实现γ-丁烯酸内酯衍生物的高对映选择性合成 2020/07/31 14:30:25

γ-丁烯酸内酯骨架广泛存在于有活性的天然产物和药物分子中，在这些活性分子中，其γ位碳原子往往为手性中心之一，如从鹤庆五味子中提取出的Nortriterpenoid (a)，据报道显示出具有体外抗艾滋病病毒的活性^[1]，从Asterisus aquaticus中分离出来的Asteriscunolide D (b) 显示出对人类肺癌、结肠癌和黑色素瘤细胞株有很好的抑制活性^[2]，这两种包含γ-丁烯酸内酯骨架的分子都拥有叔碳立体结构中心；再如Hiiranlactone D (c)和Nafuredin-γ (d)，前者显示出能够抑制fMLP 诱导人类中性粒细胞产生超氧化物的活性^[3]，后者取自于黑曲霉FT-0554，有着很好的还原性辅酶-富马酸还原酶的抑制活性^[4]，c和d均是含有季碳立体结构中心的γ-丁烯酸内酯衍生物。

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由于γ-丁烯酸内酯骨架在多种活性天然产物及其衍生物中体现出了重要的价值，使得近年来对含有这一骨架分子的合成引起了化学科研工作者们的极大关注。经过长期的探索，化学家们已经发展出多种含γ-丁烯酸内酯骨架化合物的对映选择性合成方法，反应多以呋喃类化合物为底物，得到γ位手性的丁烯酸内酯类产物，近期的例子如2014年，印度化学家Mukherjee等人^[5]报道了以硫脲类小分子为催化剂，α-当归内酯类化合物为底物的环戊烯二酮的去对称化反应，反应具有极高的立体选择性。

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ACS Catalysis (2017), 7(6), 3763-3767.

再如2017年，四川大学冯小明院士课题组^[6]报道了金属Sc催化的α-当归内酯类化合物与炔基酮的不对称反应，最终以优秀的收率和ee值得到一系列手性γ-丁烯酸内酯衍生物。

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Chemical Science (2014), 5(4), 1627-1633.

最近，河南师范大学白大昌老师所在课题组报道了一例Ni催化的不对称环丙烯酮与α, β-不饱和酮或亚胺的[3+2]环化反应，反应条件简单温和，底物适用面广，这其中，作者采用了一种新型的喹啉噁唑啉配体，最终以优秀的ee值得到了一系列γ位手性的丁烯酸内酯衍生物。

在最开始，为了探索反应的化学选择性，作者选取二苯基环丙烯酮1a和烯酮2a为反应底物，考察了包括溶剂、配体、温度以及催化剂用量在内的各种因素对反应的影响（图1）

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图1 反应条件优化

值得注意的是，在对配体的考察过程中，当使用噁唑啉环上两个苯基取代的喹啉噁唑啉配体L5时，产物的ee值能提升至95%（图1，Entry 9），随后以L5为配体对其他条件进行考察，从而得到最佳的反应条件，反应在甲苯中进行比较适宜，无论在室温或是130 ^oC反应，都能得到令人满意的结果（图1，Entry 11 and 13）。

之后，作者也考察了的底物的适用范围（图2），结果表明，对于β-CF₃取代的α, β-不饱和芳香酮，芳环上无论是单取代或多取代的供电子基或吸电子基均能很好地兼容（图2，3aa-3am）；改变酮一侧取代基的类型，将苯基换成萘基，或是杂芳环的呋喃，抑或是脂肪族的环己基、正丁基等，或者将-CF₃替换成-C₂F₅，反应都能顺利地进行（图2，3an-3az）。与此同时，作者也考察了环丙烯酮上的取代基类型，对于不同取代的苯环取代底物，反应都能高效地进行，甚至是脂肪链取代的环丙烯酮底物也能很好地适用（图2，3ba-3ha, 3ja）；对于不对称的环丙烯酮底物，也能以中等的收率，优秀的ee值得到目标化合物（图2，3ka-3ma）。

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图2 底物适用性考察1

除此之外，作者也考察了α, β-不饱和酮的β位的其它取代基以及α, β-不饱和亚胺的反应情况（图3），结果显示，将-CF₃换成不同取代的芳环，杂环，羰基结构，苯乙烯等，反应均能高效得到目标产物（图3，4a-4m）。作者也列举了两种α, β-不饱和亚胺参与反应的情况，反应也能以极高的ee值得到相应的γ位手性的内酰胺化合物（图3，5a, 5j）。

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图3 底物适用性考察2

最后，为了体现出该方法在合成中的实用性，作者做了放大实验并对产物进行了衍生化，得到了令人满意的结果，进一步体现出了该反应方法优秀的应用前景。

总结：该文章中，作者采用一种新型的喹啉噁唑啉化合物为配体，通过C-C键活化实现了Ni催化的环丙烯酮与α, β-不饱和酮或亚胺的分子间[3+2]环化反应，同时以较高的化学和立体选择性得到一系列γ-烯基丁烯酸内酯或内酰胺化合物并生成一个手性季碳中心，拓展了不对称C-C键活化反应的新应用以及合成γ位手性丁烯酸内酯衍生物的新方法。

Bai, Dachang; Yu, Yanjiang; Guo, Haiming; Chang, Junbiao; Li, XingweiNickel(0)-Catalyzed Enantioselective [3+2] Annulation of Cyclopropenones and α, β-Unsaturated Ketones/Imines Angewandte Chemie, International Edition (2020), 59(7), 2740-2744.