Science | 中科大汪义丰教授团队：开发了一种制备含氟有机化合物的新途径

Science | 中科大汪义丰教授团队：开发了一种制备含氟有机化合物的新途径 2021/03/09 12:42:39

3月5日，国际著名学术期刊《科学》在线发布了中科大汪义丰教授团队在制备含氟有机化合物上的最新研究成果，该团队从廉价易得的三氟乙酸衍生物出发，通过三氟甲基逐级可控脱氟官能团化反应，合成得到一系列结构多样、用途广泛的单氟和二氟化合物，在含氟有机化合物合成中具有重要的意义（图1）。

图1 汪义丰教授团队通过三氟甲基逐级可控脱氟官能团化反应

制备单氟和二氟化合物的策略

一

研究背景

氟被称为“asmall atom with a bigego”，是元素周期表中电负性最大的元素，同时氟原子具有较小的原子半径，因此含氟有机化合物具有许多特殊的性质。大量文献表明，在有机分子中引入氟原子或氟取代的分子块常常会引起其物理、化学性质以及药理生理活性的改变，比如向活性小分子中引入氟原子可以提高分子的细胞膜渗透性、代谢稳定性和生物利用度，这使得含氟化合物在医药、农药及功能材料等领域的作用备受关注。但是，尽管氟在地壳中含量丰富（也是含量最丰富的卤素），天然存在的有机氟化物却很少，因此，如何高效地将氟引入到有机化合物中已成为目前有机合成的研究热点之一。

迄今为止，已经有大量关于有机氟化物的合成方法被报道出来，主要包括直接氟化法和含氟砌块法，这其中，采用氟化试剂的直接氟化法已被广泛用于含氟砌块和含氟医药分子的合成，而含氟砌块法由于含氟原料的来源窄，发展比较受限。三氟甲基化合物制备简单，合成方法多，早在2017年，König等人就报道了以三氟甲基化合物为原料选择性断裂C(sp³)-F键制备二氟有机化合物（图2），随后，以三氟甲基化合物为原料制备单氟和二氟化合物的方法陆续有报道，但是，将三氟甲基中一个或两个C-F键选择性活化，并以更为廉价易得的三氟乙酸衍生物为原料，从而发展更高效经济的有机氟化物的合成方法显然具有更重要的意义。

图2 König等人以三氟甲基化合物为原料制备二氟化合物的策略

二

研究内容

由于C-F键的键能随着脱氟反应的进行而逐渐减弱，当第一个C-F键断裂后，第二个和第三个C-F键更容易被活化，从而使得脱氟过程的化学选择性难以控制。受到生物合成DNA过程中SCS（spin-centershift：自旋中心转移）途径的启发（图3-B），汪义丰教授团队将其应用于三氟乙酸衍生物的C-F键断裂，利用4-二甲氨基吡啶-硼自由基与三氟、二氟以及单氟乙酰基化合物反应性能的差异，成功发展了分步可控的脱氟官能团化反应（图3-C）。

图3 三氟甲基中C-F官能团化的策略

基于设计的反应策略，研究者分别对单氟化和二氟化反应的底物进行了考察（图4）。反应底物芳胺部分芳环上无论是给电子基或吸电子基取代，在相应的反应条件下分别都能高效得到单氟和二氟产物，而且芳环上的氟或三氟甲基均能很好地兼容反应（图4,2d-2e,3d-3e），其它带官能团取代基如缩醛、胺、双键以及酯基等也能顺利得到目标产物；当底物中胺部分为脂肪胺时，能够顺利得到一根C-F键断裂的产物，但检测不到两根C-F键均断裂的产物（图4,2s和3s），此外，当反应底物为甾类化合物取代的酯时，得到相似的结果（图4,2u和3u）。

图4 单氟和二氟化反应底物适用性考察

随后，根据设计的反应途径，研究者在反应体系中加入烯烃作为另一底物，用以捕获底物在断裂一根C-F键后生成的自由基中间体，最终成功实现了二氟中间体与烯烃的偶联反应，得到一系列链状二氟有机物（图5）。总的来说，含氟底物为酰胺衍生物时，烯烃部分可以是芳环上不同取代的单取代或二取代（图5-5h,5i）的芳香族烯烃；部分烯基醚类、脂肪族烯烃和环外双键等也能顺利进行反应得到相应偶联产物（图5-5j-5p）。当含氟底物为酯时，部分杂芳环取代的烯烃、甲氧基苯乙烯以及氨基苯乙烯能兼容反应（图5-C）。此外，底物是一些长链的烯烃，或是烯烃底物中含有甾类等天然产物结构，或是含氟底物中含有长链结构、萜或甾类等结构时，反应均能顺利发生（图5-D），体现出了该方法在合成含氟活性分子中的巨大价值。

图5 二氟化合物参与的偶联反应底物适用性考察

作者也对产物进行了简单的衍生化，比如将产物中酰胺上的C=O键彻底还原（图6-A），抑或是将底物中的酯键还原、转化为酮或胺等（图6-B）。

图6 产物衍生化反应

三

反应过程

自旋中心转移反应过程第一次剪断三氟甲基中一个C-F键，使得碳原子和官能团（用方块表示）成键，生成二氟化物；自旋中心转移反应过程第二次剪开产物二氟化物的一个C-F键，使另一个官能团（用三角形表示）和碳原子成键，生成一氟化物。

四

参考文献

[1]You-Jie Yu, Feng-Lian Zhang, Tian-Yu Peng, Chang-Ling Wang, JieCheng, Chen Chen, Kendall N. Houk, Yi-Feng Wang Sequential C–F bondfunctionalizations of trifluoroacetamides and acetates viaspin-center shifts(DOI: 10.1126/science.abg0781)

[2]Kang Chen, Nele Berg, Ruth Gschwind and Burkhard König

Journalof the American Chemical Society(2017),139(51),

18444-18447.

声明：文中图片来源于参考文献和网络，内容部分综合自Science和中国科学技术大学，若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请与小编联系，小编将及时更正、删除，谢谢！

五

乐研产品