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Sadphos之Xu-Phos:值得期许! 2022/07/01 14:01

手性膦配体在不对称催化反应中起着至关重要的作用,可以称之为不对称催化反应的“芯片”。手性膦配体中膦原子上不同取代基团对反应的活性、化学选择性以及立体选择性又有着极其重要的影响;复旦大学张俊良教授课题组发展的SadPhos手性催化体系,在不对称催化构建膦手性中心化合物上表现出极高的应用价值,乐研与张俊良课题组开展深入合作,本次推出张老师团队设计开发的新型手性配体的最新进展,重点介绍张老师sadphos大家族成员之 --Xu-Phos 的应用,为相关研发小伙伴提供帮助!

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富电子的二环己基取代的膦原子已经被成功地应用于许多手性配体之中且取得了非常好的催化效果,如Cy-Josihphos、Walphos、Taniaphos、Cy-Segphos、Mandyphos等。鉴于此,张俊良课题组将大位阻富电子的二环己基膦引入到自主研发的Sadphos配体之中,制备了一系列含二环己基单膦手性配体(因其由该组许冰博士首次合成并报道,故命名为Xu-Phos)。该配体结构简单、易于修饰且兼具多种不同软硬配位原子,可与过渡金属灵活配位,是一类很有潜力的手性配体(图1)。

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图1.Xu-Phos配体及其在不对称钯催化反应中应用时间线


目前,Xu-Phos配体在不对称催化反应已经展露头角,仅仅五年的时间,Xu-Phos配体已在14类钯催化的不对称反应中表现出了非常优异的催化活性和手性诱导能力,充分说明了其在不对称催化的反应中拥有非常不错的应用前景(图1)。下面,将按时间的先后顺序并结合反应类型对Xu-Phos配体在不对称钯催化反应中的应用进展做简要介绍。


0 1
不对称还原 Heck 反应

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图2.Pd/Xu-Phos催化的不对称还原Heck反应


钯催化的还原Heck(氢芳基化)反应是一种合成生物活性分子或药物分子中常见的环状骨架高效、直接的方法。化学家们已经实现了3-取代茚酮、3,3-二取代氧化吲哚的高对映选择性合成。但是对于报道最早的3,3-二取代苯并二氢呋喃骨架的不对称合成依然充满了挑战。2018年,伴随着Xu-Phos配体首次亮相,通过高对映选择性的邻碘芳基烯丙基醚的不对称还原Heck反应,实现了58例具有全碳季碳中心的手性2,3-二氢苯并呋喃的合成(图2)。值得一提是,该反应能一步完成CB2受体抑制剂的合成[1]


02
不对称碳碘化反应

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图3.Pd/Xu-Phos催化的不对称碳碘化反应


从天然产物、生物活性分子到材料、食品添加剂以及清洁能源,烷基卤化物是合成这些有用化合物的重要前体。钯催化的Heck/碳碘化串联反应通过还原消除机理是制备烷基卤化物直接高效的方法之一。相对于外消旋反应的发展,不对称催化的Heck/碳碘化串联反应却面临着巨大的挑战,不仅仅要解决对映选择性的问题,还有进一步提高反应的底物范围(外消旋反应中,R’仅限于甲基)。通过使用Xu-Phos配体不仅解决了反应的对映选择性,而且也解决了底物的局限性,完成了一系列含全碳季碳中心烷基碘取代基团的手性2,3-二氢苯并呋喃、3,4-二氢-1H-苯并吡喃类和2,3-二氢吲哚类化合物的合成(图3)。同时,经过DFT计算确认该反应的决速步骤为二价钯对烯烃的迁移插入[2]


03
不对称 Heck-Suzuki 串联反应

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图4.Pd/Xu-Phos催化的不对称Heck-Suzuki串联反应


Heck反应与偶联反应融合就可一步实现两个相同或者不同的C-C键的构建,为复杂分子的快速合成提供了强大的方法支持。尽管此类消旋的反应已经大量报道,且应用于一些复杂生物活性分子的合成之中,但是其不对称合成却步履维艰。Xu-Phos配体在钯催化的烷基、烯基、芳基硼酸与非活化烯烃的不对称Heck-Suzuki串联反应中也展现了很好的手性诱导能力,可以良好的产率和优秀的对映选择性完成具有全碳季碳中心的2,3-二氢苯并呋喃、二氢吲哚、色满、茚等骨架的手性构建(图4)。另外,反应中仅仅改变硼酸反应顺序,无需改变任何反应条件,就可以使用一个构型的配体实现一对对映异构体的合成[3a]。硼酸酯与酰胺类烯烃也可以应用于该方法之中,以良好的收率和优秀的对映选择性获得一系列手性二取代二氢异喹啉酮[3](图4)。


04
炔烃的不对称Heck反应

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图5.Pd/Xu-Phos催化的不对称Heck反应


炔烃的Heck反应作为制备联烯化合物直接高效的方法,但由于乙烯基钯物种发生β-氢化物消除是能量上不利的过程,使得该反应的发展相对滞后。通过Xu-Phos配体中氮上不同取代基的微调,增大氮上大位阻,使得乙烯基钯物种可顺利发生β-氢消除,最终实现了芳基三氟甲磺酸酯与炔烃的不对称Heck反应,可以优秀的对映选择性得到手性三取代联烯 [4] (图5)。


05
不对称Heck-Sonogashira串联反应

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图6.Pd/Xu-Phos催化的不对称Heck-Sonogashira串联反应


通过烯烃的分子内碳钯化反应形成瞬时σ-烷基钯物种来引发交叉偶联反应已经成为合成取代内炔烃类化合物的有效手段。受反应底物的自身消旋化或配体活性的限制,其不对称合成很难实现。通过钯/Xu-Phos催化的不对称串联Heck-Sonogashira偶联反应,实现了第一例高化学选择性和对映选择性的未活化烯烃的双官能团化反应,高效合成了47例具有炔基手性全碳季碳中心的苯稠环化合物[5](图6)。


06
不对称阻转异构选择性羰基化反应

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图7.Pd/Xu-Phos催化的不对称阻转异构选择性羰基化反应


具有轴手性的环状酰胺广泛存在于天然产物和生物活性分子中,但通过不对称催化高效地合成这些阻转异构体一直是一项艰巨的挑战。2021年,李金恒教授课题组报道了Pd/Xu-Phos催化的分子内阻转异构选择性羰基化反应,高对映选择性地构建了一系列含C-N轴手性的2-芳基异吲哚-1,3-二酮,这是第一例通过羰基化反应将羰基嵌入轴手性酰胺中的报道(图7)。此外,通过控制不同位置的取代基,可以高效地获得2-芳基异二氢吲哚-1,3-二酮的一对对映异构体[6]


07
不对称多米诺Heck-亲核钯化串联反应

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图8.Pd/Xu-Phos催化的不对称多米诺Heck-亲核钯化串联反应


杂环骨架是医药分子重要的核心结构单元,因此,有机化学家设计了许多环化策略应用于特定的杂环骨架的构建。而过渡金属催化的出现发展了许多高效的方法学,极大地丰富了杂环骨架的范围。2021年,加拿大多伦多大学MarkLautens[7a]和张俊良[7b]两个小组分别独立实现了Pd/Xu-Phos催化的不对称多米诺Heck-亲核钯化反应,带有多种亲核试剂的炔烃,包括:磺胺类,酰胺类,羧酸类,亚胺类,尿素类以及酚类可以捕获原位形成的金属环钯物种,构建了一系列光学活性的苯并五(六)元杂环化合物,反应具有良好的产量和优异的对映选择性(图8)。

08
不对称交叉偶联反应

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图9.Pd/Xu-Phos催化的不对称交叉偶联反应


过渡金属催化具有环张力的小环化合物的碳-碳键活化在合成和药物化学中具有广泛的应用。然而,涉及β-碳消除的环丁醇衍生物的偶联反应来构建C(sp2/sp3)-C(sp3)键却鲜有报道。2021年,Pd/Xu-Phos催化的非活化烯烃与环丁醇衍生物的不对称关环/开环交叉偶联串联反应得以实现[8]


09
不对称C-H键官能团化反应

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图10.Pd/Xu-Phos催化的不对称C-H键官能团化反应


菲啶是一类重要的杂环化合物,由于这类化合物具有潜在的生物活性和光电特性,其结构单元广泛存在于一些天然产物、药物和功能材料分子中。含菲啶的天然产物,如三氟啶核心通常具有生物活性。同时,面手性喹啉并二茂铁,近年广泛应用于仿生不对称还原反应。因此,催化不对称合成面手性喹啉并二茂铁,特别是2-(三氟甲基)喹啉并二茂铁具有重要意义。2021年,商丘师范学院刘澜涛教授报道了Pd/Xu-Phos催化的不对称C-H键官能团化,成模块化构建了一系列新型全氟面手性喹啉并二茂铁衍生物(图10)。反应具有优秀的对映选择性,同时引入了不同类型的氟烷基基团[9]


10
不对称 Heck/Tsuji Trost 反应

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图11.Pd/Xu-Phos催化的不对称Heck/Tsuji−Trost反应


过渡金属催化的不对称脱氮环加成反应作为一类高效的方法应用于手性杂环化合物的构建。1,2,3-三唑、1,2,3,4-四唑或1,2,3-苯并三唑与各种不饱和化合物的不对称脱氮环加成反应都已经取得了很大进展。然而,苯并三氮唑参与的脱氮环加成反应,直到2019年才首次被实现。由于,手性六氢咔唑和吲哚啉骨架广泛存在于一系列生物活性的单萜吲哚生物碱结构中。此外,钯催化苯并三唑与(非)环1,3-二烯不对称串联脱氮Heck/Tsuji−Trost反应,可以应用于高化学、高区域和高对映选择性的获得手性六氢咔唑和吲哚啉类化合物[10](图11)。


11
不对称碳胺化反应

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图12.Pd/Xu-Phos催化的不对称碳胺化反应


异恶唑烷和吡咯烷是具有生物活性和药物分子中常见的五元氮杂环骨架,其中,异恶唑烷还是合成手性氨基醇的重要前体。通过使用带有边臂的Xu-Phos配体,高烯丙基羟胺、4-烯胺与芳基溴或烯基溴的对映选择性碳胺化反应,可以高达97%ee合成了一系列手性异恶唑烷和吡咯烷。该反应成功的关键在于带有邻位-OiPr基团的Xu-Phos配体的发现和使用,通过其边臂的位阻效应使得该不对称碳胺化反应具有优秀的对映选择性[11](图12)。


12
不对称Mizoroki-Heck 反应

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图13.Pd/Xu-Phos催化的不对称Mizoroki-Heck反应


对映选择性脱芳烃Heck反应是一种有效且直接的策略来获得光学活性的多环化合物。化学家们通过该策略已经实现了富电子杂芳烃,如吲哚、吡咯、苯并呋喃和呋喃的对映选择性芳基化或乙烯基化,完成了许多结构独特的带有季碳立体中心的杂环分子的合成。由于萘和苯通常具有较高的芳烃稳定能,其对映选择性脱芳烃Heck反应仍然非常具有挑战性。2022年,浙江工业大学的贾义霞课题组、上海有机化学研究所的游书力课题组和张俊良课题组合作开发了一种钯催化的萘分子内不对称Mizoroki-Heck反应,可以优秀的对映选择性合成一系列螺氧吲哚和螺异吲哚-1-酮化合物(图13)。Xu-Phos配体在该反应中有着至关重要的作用,可成功地抑制C-H芳基化副反应的发生,保证该反应高效顺利进行[12]


13
不对称Heck/C-H官能团化串联反应

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图14.Pd/Xu-Phos催化的不对称Heck/C-H官能团化串联反应


手性螺环骨架广泛存在于天然产物、生物活性分子以及手性配体中,是一类非常重要的中间体,在医药、农药、不对称催化、材料等领域都有着广泛的应用。自上世纪90年代至今,通过Heck/C-H键活化串联反应是快速构建螺环化合物非常高效的一种方法。但是苦于只有外消旋螺环化合物的报道,其不对称催化的难题一直尚未解决。2022年,钯催化邻碘芳基烯丙基醚的不对称Heck/C-H官能团化的串联反应得以实现,得到了具有高对映选择性的[5,4]和[5,5]螺手性的化合物(图14)。同时,利用底物取代基的位置的不同,使用相同的手性配体,可实现了产物对映异构体的调控合成。值得一提的是,通过实验对反应机理进行了更深层次的验证,首次揭示了C(sp2)-H活化、烯烃插入和碳碘键还原消除步骤是可逆的[13]


14
不对称Heck/硼化反应

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图15.Pd/Xu-Phos催化的不对称Heck/硼化反应


过渡金属催化的烯烃的不对称碳硼化反应是获得对映体富集的含硼化合物最具原子和步骤经济性的策略之一。通过使用双金属协同或单金属催化,如Cu/Pd-、Pd-、Cu-或Ni-催化的不对称硼化反应已经被高效实现,但其在构建手性含硼苯并环中的应用尚不成熟。使用Xu-Phos配体衍生的钯催化剂,实现了非活化烯烃与联硼酸频那醇酯的不对称Heck/硼化反应,以优秀的产率和对映选择性实现了系列含2,3-二氢苯并呋喃、3,4-二氢-1H-苯并吡喃、茚满、吲哚啉等苯并环骨架的硼酸酯的合成[14](图15)。

目前,在钯催化的不对称反应中表现出优秀不对称诱导能力的Xu-Phos配体有如下结构(图16),希望此七种优势配体能帮助您更快地找到反应的最优配体,期待您的好消息。


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图16.Xu-Phos配体中的优势配体


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许冰博士简介


2010.09-2014.06华东师范大学应用化学 本科;

2014.09-2019.06华东师范大学有机化学 博士(导师:张俊良教授);

2019.07-2021.06华东师范大学博士后(导师:刘路教授和张俊良教授);

2021.07-至今   珠海复旦创新研究院 博士后(导师:顾广新教授和郭浩教授);

研究方向:单膦手性配体的合成及其应用研究;

研究成果:已发表方法学论文20余篇,其中一作/共同一作学术论文8篇,包括Chem1篇,J.Am.Chem.Soc.1篇,Angew.Chem.Int. Ed.2篇,ACSCatal.1篇等。

经验分享


小编对Xu-Phos配体的合成者许冰博士进行了简单采访,总结出如下三个问题,希望她的分享能对大家的科研有些许帮助。

Q1

能给大家讲讲为什么会想到合成Xu-Phos配体吗?




A1: 首先非常感谢大家对Xu-Phos配体的关注和使用。我是2014年进入张俊良教授课题组进行研究生阶段的学习,当时我们组的张展鸣博士完成了膦上苯基取代的Ming-Phos配体的合成及其在金催化不对称反应中的应用,该研究工作发表在了《德国应化》上面。受此鼓励,我们想进一步拓宽配体库,将富电子的烷基膦引入到我们的配体骨架中,因此开始了我的第一个课题——“手性二环己基膦配体的合成”。

Q2
在研究Xu-Phos配体的合成及应用过程中,有什么让你印象深刻的故事吗?

A2: 我发表的第一篇关于Xu-Phos配体的文章是在2018年,但配体的合成工作其实在我研究生一年级下学期(2015年)就完成了。起初完成配体的合成后,我是满怀信心地对其应用进行探索,可能由于自己的经验不足,最终尝试的结果都差强人意,慢慢地也失去了信心,于是该配体也就被我“雪藏”了。直到2018年,在研究不对称还原Heck反应时,我们发现Ming-Phos配体有着值得去探究的结果,可是经过几个月的条件筛选和配体改造,最终结果还是让人失望。有一天,盯着电脑分析实验数据的时候,突然想到我之前合成的富电子的配体可以试一试。意想不到的事情发生了,这个配体居然是该反应的“强心剂”,简单苯基取代的配体就可使该反应有中等的对映选择性,后续经过对配体的改造及反应条件的系统筛选,我们成功地将Xu-Phos配体应用于了钯催化的不对称还原Heck反应。文章接收的那一刻,我都高兴地蹦起来了,因为它代表着我研究生生涯的“有始有终”。时隔3年,在探索Xu-Phos配体的应用中,经历了无数次尝试-失败-改进的过程,直至最后成功将其应用于不对称反应,这些不断探索的过程都是我最宝贵的财富,也是我研究生生涯最难忘的事请。

Q3
经过这几年对Xu-Phos配体的研究,能不能将你的经验分享给大家?

A3: 结合我们前期的研究工作,关于Xu-Phos配体,我总结了以下四个方面:(1)手性碳上的取代基,如3,5-二叔丁基-4-甲氧基,萘基等在不对称反应中都有着优秀的不对称诱导效果,大家在筛反应的过程中都可以试一试;(2)氮上的取代基对反应的产率和对映选择性的影响是很大的,如果使用该配体,这是一定要考虑的问题;(3)边臂效应,邻位带有基团的Xu-Phos配体可通过边臂的位阻效应高效地改善反应的对映选择性,在探索反应中值得一试;(4)母体苯环上引入拉电子或者供电子基团可用于微调反应的活性及对映选择性。希望大家能多多尝试Xu-Phos配体,期待该配体能在您的反应中大放光彩!

参考文献

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1. Z.-M. Zhang, B. Xu, Y. Qian, L. Wu, Y. Wu, L. Zhou, Y. Liu, J. Zhang* Palladium-Catalyzed Enantioselective Reductive Heck Reactions: Convenient Access to 3,3-Disubstituted 2,3-Dihydrobenzofuran. Angew. Chem. Int. Ed. 2018 , 57 , 10373–10377.

2 .Z.-M. Zhang, B. Xu, L. Wu, L. Zhou, D. Ji, Y. Liu, Z. Li*, J. Zhang* Palladium/XuPhos-Catalyzed Enantioselective Carboiodination of Olefin-Tethered Aryl Iodides. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 8110–8115.

3 .Z.-M. Zhang, B. Xu, L. Wu, Y. Wu, Y. Qian, L. Zhou, Y. Liu, J. Zhang* Enantioselective Dicarbofunctionalization of Unactivated Alkenes by Palladium-Catalyzed Tandem Heck/Suzuki Coupling Reaction. Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 14653–14659.

4 .C. Zhu, H. Chu, G. Li, S. Ma*, J. Zhang* Pd-Catalyzed Enantioselective Heck Reaction of Aryl Triflates and Alkynes. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 19246–19251.

5 .L. Zhou, S. Li, B. Xu, D. Ji, L. Wu, Y. Liu, Z.-M. Zhang*, J. Zhang* Enantioselective Difunctionalization of Alkenes by a Palladium-Catalyzed Heck/Sonogashira Sequence. Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 2769–2775.

6 .L.-P. Chen, J.-F. Chen, Y.-J. Zhang, X.-Y. He, Y.-F. Han, Y.-T. Xiao, G.-F. Lv, X. Lu, F. Teng*, Q. Sun*, Jin-Heng Li* Atroposelective carbonylation of aryl iodides with amides: facile synthesis of enantioenriched cyclic and acyclic amides. Org. Chem. Front., 2021, 8, 6067.

7 .(a) A. Whyte, J. Bajohr, R. Arora, A. Torelli, M. Lautens* Sequential Pd0- and PdII-Catalyzed Cyclizations: Enantioselective Heck and Nucleopalladation Reactions. Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 20231; (b) Y. Wu, B. Xu, G. Zhao, Z. Pan, Z.-M. Zhang*, J. Zhang* Palladium/Xu-Phos Catalyzed Enantioselective Tandem Heck/Cacchi Reaction of Unactivated Alkenes. Chin. J. Chem. 2021, 39, 3255.

8 .(a) L. Liu*, F. Cheng, C. Meng, A.-A. Zhang, M. Zhang, K. Xu, N. Ishida, M. Murakami* Pd-Catalyzed Ring-Closing/Ring-Opening Cross Coupling Reactions: Enantioselective Diarylation of Unactivated Olefins. ACS Catal. 2021, 11, 8942; (b) K. Cao, Z.-M. Zhang, J. Zhang*, F. Chen* Palladium-Catalyzed Asymmetric Cross-Coupling Reactions of Cyclobutanols and Unactivated Olefins. Org. Lett. 2021, 23, 9520.

9 .A.-A. Zhang, C. Chen, Y. Gao, M. Mo, R.-Z. Shen, Y.-H. Zhang, N. Ishida, M. Murakami, L. Liu* Planar chiral 2-(trifluoromethyl)quinoline-fused ferrocenes via palladium(0)-catalyzed C-H functionalization of trifluoroacetimidoyl chlorides. Green Synth. Catal. 2021, 2, 311.

10.Y.-L. Li, P.-C. Zhang, H.-H. Wu, J. Zhang* Palladium-Catalyzed Asymmetric Tandem Denitrogenative Heck/Tsuji–Trost of Benzotriazoles with 1,3-Dienes. J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 13010.

11.Y. Wang, L. Wang, M. Chen, Y. Tu, Y. Liu*, J. Zhang* Palladium/Xu-Phos-catalyzed asymmetric carboamination towards isoxazolidines and pyrrolidines. Chem. Sci. 2021, 12, 8241.

12.X.-Q. Han, L. Wang, P. Yang, J.-Y. Liu, W.-Y. Xu, C. Zheng, R.-X. Liang, S.-L. You*, J. Zhang*, Y.-X. Jia* Enantioselective Dearomative Mizoroki–Heck Reaction of Naphthalenes. ACS Catal. 2022, 12, 655.

13.B. Xu, D. Ji, L. Wu, L. Zhou, Y. Liu, Z.-M. Zhang*, J. Zhang* Palladium/Xu-Phos-catalyzed enantioselective cascade Heck/remote C(sp2) –H alkylation reaction. Chem 2022, 8, 836.

14.Y. Wu, L. Wu, Z.-M. Zhang*, B. Xu, Y. Liu*, J. Zhang* Enantioselective difunctionalization of alkenes by a palladium-catalyzed Heck/borylation sequence. Chem. Sci. 2022, 13, 2021.

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