浙江大学陆展教授团队：适合丰产金属的新型非对称NNN三齿(UT-NNN)阴离子配体

浙江大学陆展教授团队：适合丰产金属的新型非对称NNN三齿(UT-NNN)阴离子配体 2022/12/23 16:07

金属催化合成为人类带来了变革性技术，其核心是金属和配体。针对适合铁、钴的手性配体匮乏且尚无成熟设计规律的现状，陆展教授课题组基于廉价金属铁、钴原子半径相对较小，且易发生单电子得失的特点，在国际上率先提出了 “含氮多齿配位、氧化还原活性、非对称性”的配体设计理念，合成了一系列具有自主知识产权的手性配体，建立了一个手性催化剂筛选库。并基于该配套库实现了一些烯烃的不对称氢化、氢元素(B, Si, N)化、异构化反应，以及炔烃的程序化串联氢元素化反应，解决了一些目前贵金属催化难以解决的问题。

其中根据硬亲硬，软亲软的软硬酸碱经验规则，具有较硬Lewis碱性的含氮配体容易与具有较硬Lewis酸性的地球丰产金属元素进行配位。因此， NNN 类型的三齿配体能够使配位原子与地球丰产金属元素形成较为牢固的螯合金属络合物，进而在催化反应过程中表现出较为稳定的催化性能。相比于 C2对称的 NNN 三齿配体， C1非对称的 NNN 三齿配体 (Unsymmetric Tridentate NNN Ligand, UT- NNN )具有更多的可修饰位点，以便调节配体的电子效应以及立体效应，进而为反应的化学选择性、区域选择性、立体选择性调控提供更多的机会( Acc. Chem.Res. 2021 , 54 , 2701–2716) 。目前，UT- NNN 配体被发现适用于与铁、钴、镍等金属配位，并能够实现反应的高选择性调控。然而，对于部分反应，简单的 UT- NNN 配体表现差强人意，而使用 UT- NNN 阴离子配体可能为成功实现反应的高选择性转化，解决反应选择性调控的难题提供了一种可能性。并且， UT- NNN 阴离子配体有着许多潜在的优势：

(1)相比于中性UT- NNN 配体， UT- NNN 阴离子配体中氮元素与金属元素之间可以形成更为牢固的 σ 键，使得螯合金属络合物更稳定，并且能够显著的改变金属配合物的电子效应。

(2)UT- NNN 阴离子配体具有扭曲的平面结构，兼具刚性配体与柔性配体的特性，为金属元素提供合适的螯合空腔。另外多重的修饰位点有助于调节配体的空间位阻效应，进而为实现反应的选择性调控提供了可能。

(3)UT- NNN 阴离子配体具有潜在的氧化还原活性，能使价态易变的地球丰产金属元素在催化过程中具有较为稳定的价态，使其能够模仿贵金属的催化特性，甚至比贵金属具有更高的活性。

图一

因此，UT- NNN 阴离子配体在促进金属催化反应的选择性调控过程中具有广阔的应用前景。 2016年，陆展教授课题组对噁唑啉亚胺吡啶配体(OIP)进行改造，发展了一类噁唑啉氨基吡啶阴离子配体(OAP)。该配体可以被用于促进具有较大空间位阻的苯乙烯类型底物高对映选择性硼氢化反应( ACS Catal . 2016 , 6 , 6596–6600) 。有趣的是，相比于刚性的OIP配体，使用柔性的OAP配体时，反应得到了一个立体选择性反转的产物。这种从刚性配体到柔性阴离子配体的修饰所导致立体选择性反转，也为新配体的设计提供了一定的启发意义。

图二

随后，陆展教授课题组设计了一类新型非对称的 NNN 三齿阴离子配体 (亚胺苯基噁唑啉胺, IPOPA),并且该配体能够用于促进地球丰产金属钴催化的酮的不对称硅氢化反应( Org. Lett. 2016 , 18, 4658–4661) ，用于制备高附加值的手性苄醇化合物。通过对该配体的改造与修饰，陆展课题组也发展了一类新型的吡啶酰胺苯基噁唑啉配体(OPPA)，并且该配体能够用于促进地球丰产铁催化的高选择性马氏硼氢化反( Org. Lett.2017,19, 969−971) 。反应具有良好的官能团容忍性，广阔的底物范围。这些反应也证明了非对称的 NNN 三齿阴离子配体在金属氢催化不饱和烃类化合物的高选择性氢官能团化反应中具有重大的发展潜力。

图三

随后几年，浙江大学陆展教授课题组设计并合成了一系列的非对称的 NNN 三齿阴离子配体，构建相应的阴离子配体库。并将这些非对称的 NNN 三齿 (UT- NNN )阴离子配体应用于金属氢催化不饱和烃的高选择性官能团化反应探索中。

钴催化烯烃对映选择性硼氢化及碳氢键硼化反应

2018年，陆展教授课题组将吡啶酰胺苯基噁唑啉配体(OPPA)改造成更富电性的吡啶酰胺苯基咪唑啉配体(ImPPA)配体。通过迁移异构化的策略，成功实现了金属钴催化烯烃远程C(sp3)-H键的不对称硼化反应中( Nat.Commun. 2018 , 9 , 3939) 。随后，应用相同的配体，也实现了简单烯烃的高对映选择性不对称硼氢化反应 ( ACS Catal. 2019 , 9 , 4025) 。这些反应在温和条件下顺利进行，具有很好的官能团耐受性，且操作简易，可以用于合成了一系列有价值的手性含硼化合物，包括药物中间体和生物活性分子。该方法学报道以后，国内外多个小组应用该方法合成手性烷基硼化合物，具有重要应用前景。

图四

钴催化烯烃的不对称自由基胺氢化反应

2020年，陆展教授课题组报道了一种配体促进钴催化烯烃的不对称自由基胺氢化反应( Nat. Commun. 2020 , 11 , 783) 。喹啉氨基苯基咪唑啉(IPPA)能够用于调控简单脂肪族烯烃的不对称自由基反应的对映选择性。该反应从简单的非活化烯烃出发，合成高附加值的支链烷基胺化合物。例如，大宗化学品1-丁烯的高选择性不对称胺氢化。反应条件温和，具有优秀的官能团容忍性，如羟基、氨基、羰基等。反应产物经过简单的 N-N 键断裂，以及氨基保护，就能得到受保护的烷基胺化合物。这也是目前已报道的首例简单烯烃的自由基不对称胺氢化反应，为探索不同的不对称氢官能团化反应提供了一种启示。

图五

钴催化炔烃的串联双马氏选择性氢官能团化反应

在探究烯烃的自由基胺氢化反应的同时，陆展教授课题组发现喹啉氨基苯基噁唑啉金属钴氢催化剂是一种具有两种活性功能的催化剂，该催化剂既能促进金属钴氢以插入的形式实现炔烃的半氢化反应得到相应的产物烯烃，而且该金属氢物种也能够促进产物烯烃以氢原子转移的形式实现烯烃的自由基胺氢化反应，实现金属氢催化炔烃的双马氏选择性串联氢化/胺氢化反应( J.Am.Chem.Soc. 2020 , 142 , 14455) 。并且在炔烃的半氢化反应过程，金属氢能够以一个独特的马氏选择性插入到炔烃中，该过程也为探索金属氢催化炔烃的挑战性马氏选择性氢官能团化反应提供了启发。

图六

金属钴氢催化炔烃的马氏选择性氢官能团化反应

陆展教授课题组进一步探索非对称 NNN 三齿阴离子配体在金属氢催化炔烃的区域选择性氢官能团化反应的应用。相比于金属氢催化末端炔烃的反马氏氢官能团化反应，金属氢在以马氏选择性插入的过程中，不论是电子效应，还是立体效应，都是不利的。因此，该过程极具挑战性。陆展教授课题组利用自身发展的喹啉酰胺苯基噁唑啉配体 (OPQC)进行探索时，发现该配体既能促进金属钴氢催化末端炔烃的马氏选择性硼氢化反应( Angew.Chem.Int.Ed. 2021 , 60 , 690) ，也能促进末端炔烃的马氏氢烯丙基化反应( Nat. Commun. 2022 , 13, 4518) 。这些结果也说明非对称 NNN 三齿阴离子配体在独特的区域选择性控制方面具有重要的应用前景。

图七

配体接力策略促进的炔烃双氢官能团化反应

陆展教授课题组也对炔烃的串联双氢官能团化反应展开探索。相比于双膦配体， NNN 三齿阴离子配体与地球丰产金属钴 (II)元素具有较强的配位能力。基于这个特性，陆展教授课题组实现了钴催化配体接力的串联硅氢化/胺氢化反应(Nat. Commun. 2022 , 13 , 650 )。在该反应中，实现了金属钴从双膦配体到 NNN 三齿阴离子配体之间的接力。 Xantphos钴催化剂能够催化炔烃的反马氏硅氢化反应，而OPAQ钴催化剂能够实现烯烃的自由基胺氢化反应。通过配体接力的策略，将两者结合在一起，既提高了反应的步骤经济性，又提高反应过程中金属的利用率。同时，该反应具有底物范围广泛、官能团耐受性良好、反应条件温和等优点。

图八

陆展教授,博士生导师

2003年毕业于浙江大学化学系，获理学学士学位；2008年毕业于浙江大学化学系，获理学博士学位；2008-2012年美国威斯康辛大学麦迪逊分校化学系博士后。2012年底加入浙江大学化学系，并被聘为特聘研究员、课题组长、博士生导师。2018年底晋升为教授，兼任浙江大学化学前瞻技术中心（ｈｔｔｐ:／／ｗｗｗ .ｚｊｕｎｈｕ .ｚｊｕ .ｅｄｕ .ｃｎ／）独立PI。

陆展博士主要从事于基于手性配体设计的地球丰产过渡金属高选择性催化和可见光催化反应研究。基于廉价金属原子半径较小、价态、自旋态和配位模式易变等特点，已设计和构建了一系列适合铁、钴的新型非C2对称含氮三齿手性配体及其钴、铁配合物，并将其应用于铁、钴催化烯烃的不对称氢官能团化反应，解决了一些贵金属催化剂无法实现的挑战性难题，例如大宗化学品1-丁烯的高选择性不对称硅氢化和胺氢化等反应。这些结果为解决丰产金属催化反应的催化效率及选择性控制等关键科学问题提供了一些新思路和新方法。利用可见光催化剂有效的单电子氧化还原和能量转移能力，发展新型自由基反应并实现其不对称转化。陆展博士在J.Am. Chem. Soc.，Angew.Chem. Int. Ed.，Chem，NatureCommunications等国际著名学术期刊上发表论文90余篇，被他引5000余次，撰写英文章节2章，获授权中国发明专利10余项；曾获国家优秀青年科学基金、ThiemeChemistry Journal Award等资助和荣誉。

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参考文献

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1. Jun Guo, Zhaoyang Cheng, Jianhui Chen, Xu Chen, Zhan Lu*. Iron- and Cobalt-Catalyzed Asymmetric Hydrofunctionalization of Alkenes and Alkynes,Acc. Chem. Res.2021,54, 2701–2716.

2.Heyi Zhang, Zhan Lu*, Dual-Stereocontrol Asymmetric Cobalt-Catalyzed Hydroboration of Sterically Hindered Styrenes, ACS Catalysis2016, 6, 6596–6600.

3.Xu Chen, Zhan Lu*, Iminophenyl Oxazolinylphenylamine for Enantioselective CobaltCatalyzed Hydrosilylation of Aryl Ketones.Org. Lett.2016,18,4658–4661.

4.Xu Chen, Zhaoyang Cheng, Zhan Lu*, Iron-Catalyzed, Markovnikov-Selective Hydroboration of Styrenes, Org. Lett. 2017, 19, 969–971.

5.Xu Chen, Zhaoyang Cheng, Jun Guo, Zhan Lu*, Asymmetric remote C-H borylation of internal alkenes via alkene isomerization, Nat. Commun. 2018, 9, 3939.

6.Xu Chen, Zhaoyang Cheng, Zhan Lu*, Cobalt-Catalyzed Asymmetric Markovnikov Hydroboration of Styrenes, ACS Catalysis 2019, 9, 4025–4029.

7. Xuzhong Shen, Xu Chen, Jieping Chen, Yufeng Sun, Zhaoyang Cheng, Zhan Lu*, Ligand-promoted cobalt-catalyzed radical hydroamination of alkenes, Nat. Commun. 2020, 11, 783.

8. Jieping Chen, Xuzhong Shen, Zhan Lu*, Cobalt-Catalyzed Markovnikov Selective Sequential Hydrogenation/Hydrohydrazidation of Aliphatic Terminal Alkynes, J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 14455–14460.

9.Jieping Chen,+ Xuzhong Shen,+ Zhan Lu*, Cobalt-Catalyzed Markovnikov-Type Selective Hydroboration of Terminal Alkynes, Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 690–694.

10.Jieping Chen, Jiale Ying, Zhan Lu*, Cobalt-catalyzed branched selective hydroallylation of terminal alkynes, Nat. Commun. 2022, 13, 4518.

11.Yufeng Sun, Jun Guo, Xuzhong Shen, Zhan Lu*, Ligand relay catalysis for cobalt-catalyzed sequential hydrosilylation and hydrohydrazidation of terminal alkynes, Nat. Commun. 2022, 13, 650.

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