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烯丙酮介导的肽键的形成及其在肽合成中的应用 2022/02/25 18:33


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烯丙酮新型缩合剂研究背景

多肽在药物探索、生物医学研究、材料科学以及其他精细化学中都有着举足轻重的地位,多肽的合成一直是研究人员关注的焦点。

Sheehan在1955年报告的二环己基碳二亚胺(DCC)是第一个也是应用最广泛的酰胺键缩合剂(Scheme1,eq1)1。接着一种用碳碳双键取代亚胺的二苯基烯酮胺缩合剂(Scheme1,eq2)2被开发出来。然而在肽合成中以往的缩合剂经常会发生分子内消旋3。为了抑制消旋,1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)等其他消旋抑制剂被相继研制出来,可以将高活性的羧酸原位转移到活性较低的酯中4。后来赵军锋团队研究发现炔酰胺也可用作肽偶联试剂(Scheme1,eq3)5。前期的缩合试剂有一个共同特征,都带有碳二亚胺、烯酮亚胺和1,3-偶极共振结构,这使得它们通过羧基与含有亲电性的sp杂化碳原子的相邻双键加成反应来活化羧酸6。经过更深入的研究,赵军锋团队发现烯丙酮类化合物是很有前景的缩合 7,它们在与α-羰基乙烯基酯中间体形成酰胺或肽键时,是通过前所未有的羧酸和烯丙酮自发1,4-加成或异构化反应得到高活性的活性酯(Scheme1,eq4)。

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图片来源:J.Am. Chem. Soc. 2021, 143, 10374−10381

在大量的研究表明,烯丙酮是一种非常高效的多肽缩合剂。它在肽的合成中的作用机制是首先生成关键中间体α-羰基乙烯基酯,随后以无外消旋化/差向异构化的方式氨解。烯丙酮缩合剂不仅对简单的酰胺和二肽的合成有效,且在固体载体上成功合成难度较大的模型肽ACP(65-74) 表明该方法与SPPS兼容。该方法结合了传统活性酯和缩合剂的优点,同时又完美的克服了两者的缺点。因此,烯丙酮介导的肽键形成方法代表着肽合成领域的颠覆性创新。


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烯丙酮介导的酰胺键(AMABF)形成的发现

研究人员发现苯甲酸与丙烯酮在温和的条件下,在没有任何添加剂或催化剂的情况下自发进行1,4加成/异构化级联反应,顺利地反应得到α-羰基乙烯基酯(scheme2,eq1),可以定量的获得目标酰胺(scheme2,eq2)。对反应条件的进一步研究表明,溶剂在这两步反应中起着至关重要的作用。一般情况下,非极性溶剂有利于活化,极性非质子溶剂有利于氨解。

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图片来源:J.Am. Chem. Soc. 2021, 143, 10374−10381

    各种不同的羧酸和胺的缩合反应,进一步验证了烯丙酮介导的酰胺键形成的高效性,以及亲电羧基和亲核胺基底物普适性(Scheme3)。 图片

图片来源:J.Am. Chem. Soc. 2021, 143, 10374−10381


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烯丙酮介导的肽片段缩合

通过对活化肽酸片段的缩合研究,进一步证明了烯丙酮缩合剂的稳定性,这种肽酸比保护的氨基酸更容易外消旋。如Scheme5所示,二肽、三肽和四肽酸都高度易差向异构化,当用烯丙酮介导的肽片段缩合的底物时,虽然活化时间随着肽链的增加而延长,但胺解反应快,产率较高(14a-k),而且没有发现差向异构。

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AMABF在固相肽合成中的应用

随着缩合剂的发展,在多肽合成中人们已经很少使用活性酯。主要由于活性酯的适度反应性,导致缩合时间从数小时到数天不等,且活性酯的预制备繁琐,严重影响它们在SPPS中的应用。α-羰基乙烯酯可以在不需要任何其他试剂的情况下很容易地从烯丙酮和氨基酸以克量级制备。更重要的是,它们能以无外消旋化的方式迅速进行氨解形成肽键。

H-Val-Gln-Ala-AlaIle-Asp-Tyr-Ile-Asn-Gly-OH是酰基载体蛋白(ACP)的一个肽片段(65−74)。ACP(65−74)经常被用作测试新型SPPS效率的模型难肽,因为它不仅在空间上有较大位阻的氨基酸残基,而且很容易发生链间聚合和内部二级结构的改变,经研究表明,烯丙酮的方法只需要2当量的α-羰基乙烯酯就可以达到非常好的偶联效率,反应速度快,转化率高。从树脂上裂解后可获得纯度高达98%的ACP(65-74)(Figure1)。而在氨基酸用量相同的情况下,以PyBOP、HBTU或五氟苯基酯作为偶联试剂或活性酯,分别得到纯度为86%、77%或60%的ACP(65−74)。这一结果清楚地说明了来自烯酮的α-羰基乙烯酯是非常适用于SPPS的活性酯,因为它可以防止传统偶联试剂过度激活引起的外消旋或异构化等副反应。

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总结

综上所述,赵军锋团队首次开发出了非常新颖的烯丙酮介导的肽键形成方法。羧酸被烯丙酮以前所未有的1,4-加成反应活化后进行C-C双键异构化,以优异的产率得到α-羰基乙烯酯。在没有任何添加剂或催化剂的情况下,随后的氨解都会自发进行。这种合成方法不仅适用于简单的酰胺和二肽,而且适用于肽片段缩合和SPPS,为肽缩合剂的开发开辟了一条新途径。


参考文献:

(1)Sheehan, J. C.Hess, G. P. J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 1067−1068.

(2)Stevens, C. L. J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 4069−4071.

(3)(a) Bodanszky,Gross, E. Meienhofer, J. Eds. Academic Press: 1979;Vol. 1, pp 105−196. (b) Bodanszky, SpringerVerlag: 1993; pp 169−208.

(4)(a)etoacids. Angew. Chem., Int. Ed. 2006, 45, 1248−1252.(b) El-Faham, A.; Albericio, F. Chem. Rev. 2011, 111, 6557−6602.

(5)(a) Hu, L.; Xu, S.; Zhao, Z.; Yang, Y.; Peng, Z.; Yang, M.; Wang, C.;Zhao, J. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 13135−13138.(b) Yang, J.; Wang, C.; Xu, S.; Zhao, J. Angew. Chem., Int. Ed. 2019,58, 1382−1386.(c) Liu, T.; Xu, S.; Zhao, J. Youji Huaxue 2021, 41, 873−887.

(6)(a) Arens, J. The chemistry of acetylenic ethers XIII: Recl. Trav.Chim. Pays-Bas 1955, 74, 769−770. (b) Krause, T.; Baader, S.; Erb, B.; Gooszen, L. J. Nat. Commun.2016, 7, 11732. (c) Xu, X.; Feng, H.; Huang, L.; Liu, X. J. Org.Chem. 2018, 83, 7962−7969.

(7)Zhengning Wang, Xuewei Wang, Penghui Wang, and Junfeng Zhao. J. Am.Chem. Soc. 2021, 143, 10374−10381.


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