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自由基型三氟甲基化 2022/05/11 13:30

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研究背景

三氟甲基基团因其独特的结构基序,在制药、农用化学品领域扮演着越来越重要的角色。它对产品的渗透性,亲油性和代谢稳定性等特性有着直接的影响。在有机分子中加入CF3基团,尤其是C-三氟甲基化反应,一直是科研人员研究的热点。根据底物衍生的活性中间体类型,用于形成C-CF3键的方法一般分为以下四类(图示1):(1)碳中心为亲电体的三氟甲基化(亲核的三氟甲基化)[1],(2)碳中心为亲核体的三氟甲基化(亲电的三氟甲基化)[2],(3)碳中心为自由基的三氟甲基化(自由基三氟甲基化)[3],(4)三氟甲基自由基对不饱和基团的加成,如烯烃、炔烃或异腈[4]。虽然最后一种转换有时也被称为自由基三氟甲基化,但与普通碳中心自由基的三氟甲基化有所不同,主要包括烷基自由基、烯基自由基和芳基自由基。

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图示1  C-CF3键的形成

1969年,McLoughlin报导了CuCF3对卤代苯的亲核取代,合成了三氟甲基化的芳基化合物。随后,Prakash报导了TMSCF3(Prakash试剂)对羰基化合物的亲核取代及其应用,相继掀起了三氟甲基化的研究热潮。1975年,Renaud、deMeijere等人研究了三氟甲基自由基和烷基自由基之间的交叉偶联反应[5,6]。鉴于两个瞬时自由基之间的交叉偶联没有制备价值,产率较低。1990年,Umemoto首次报道两种亲电三氟甲基化试剂(Umemoto试剂)的合成及应用,但其制备困难,价格较高,限制了其应用。直至21世纪,科研人员才开始发现自由基三氟甲基化的有效和通用方法。在2013年,Fu[7]和Gooben[8]小组独立报导了铜促进的Sandmeyer三氟甲基化反应。2017年,Li课题组成功开发了铜介导的烷基自由基的三氟甲基化方法[9]。在过去的几年里一些新颖的合成方法相继而出,带动了这一领域的快速发展。

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烷基自由基的三氟甲基化

1975年,Renaud和Champagne报道了[5]2-三氟甲基烷酸盐作为"交叉"的Kolbe产品与三氟乙酸,在高粘度溶剂(如叔丁醇或十六烷)中进行光化学裂解(借助于450W中压汞灯),获得三氟甲基偶氮化合物(图示2)。此反应的产率低,且官能团的耐受性不明确。

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图示2 烷基与CF3自由基之间的交叉偶联

2.1 烷基卤化物的三氟甲基化

2018年,Gong课题组报道了铜催化的烷基碘化物的还原性三氟甲基化[10]。以CuCl/L-1(L-1=2,4,7,9-四苯基-1,10-菲罗啉)和NiCl2-glyme为催化剂,LiOMe/B2(nep)2(双(新戊二醇)二硼)为还原剂,2-吡咯烷酮为添加剂,烷基碘化物与Togni试剂II在DMF中于25℃反应,得到了预期的三氟甲基化产物,产率良好(图示3)。

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图示3 铜催化的烷基碘化物的三氟甲基化

随后,MacMillan和Komnflt开发了一种烷基溴化物的三氟甲基化的替代方法[11]。在铜/光氧体双催化作用下,将一个形成的自由基与Cu(I)络合物相互作用,产生CuII-CF3物质。CuII-CF3与烷基自由基结合,产生R-CuIII-CF3,经过还原消除,生成三氟甲基化的产品,并使CuI催化剂再生。

2.2 脱羧的三氟甲基化

2018年,MacMillan课题组开发了一种催化脱羧三氟甲基化的方法[12]。在光氧和铜的双重催化下,以巴顿碱(2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍,BTMG)为添加剂,脂肪族羧酸与Togni's regent I在乙酸乙酯水溶液中的反应得到了所需的产品,收率良好(图示4)。

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图示4 在光氧和铜双重催化下脂肪族羧酸的脱羧三氟甲基化

2.3 C(sp 3 )-H三氟甲基化

2015年,Hamashima课题组报导了2,4,6-三取代苯酚与Togni's regent II在DMF中的CuI催化反应[13],形成在羟基对位的苄基C-H键的选择性三氟甲基化,产率很高(图示5)。

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图示5 苄基C(sp3)-H三氟甲基化

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烯基和酰基的三氟甲基化

Dmowski和Biemacki的一项早期工作 [14] 表明在乙腈水溶液中,在乙酰二甲酸二甲酯的存在下,TFA的电氧化产生了2,3-双(三氟甲基)马来酸二甲酯,产率低(20-28%),为顺式和反式的混合体。直到2019年,Cook课题组报导了[15](杂)芳基乙炔、(bpy)Cu(CF 3 ) 3 和K 2 S 2 O 8 的可见光诱导反应。1,2-双(三氟甲基化)产品以高效的方式获得,且具有良好的立体选择性(图示6)。

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图示6 铜介导的1,2-双(三氟甲基化)的炔类化合物

Li课题组最近报导了醛的C(sp2)-H三氟甲基化 [16] 。醛、(bpy)Cu(CF3) 3 、Et 3 SiH和K2S2O8在室温水溶液中的反应生成了三氟甲基酮化合物,产率可观(图示7)。

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图示7 酮的C(sp2)-H三氟甲基化

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芳基的三氟甲基化

三氟甲基化的芳烃或杂芳烃被广泛地嵌入各种药品和农用化学品中,如氟乐灵、氟蔡普生、药物Prozac等。2013年,Fu课题组报道了第一个芳基三氟甲基化的例子[7]。一系列的芳基胺、Umemoto试剂、Cu和亚硝酸异戊酯(i-AmONO)在乙腈中反应生成三氟甲基化产品,产量很高(图示8)。

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图示8 铜催化的Sandmeyer三氟甲基化与Umemoto试剂

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总结

过去几年中,碳中心自由基的三氟甲基化取得了突破性发展,已成为C-CF3键形成领域的前沿。一些新的反应,如脱羧三氟甲基化、C(sp3)-H三氟甲基化或脱氨三氟甲基化可在温和条件下完成。现成的三氟甲基化试剂,无论是亲核的还是亲电的,都可以作为自由基三氟甲基化的CF3。虽然自由基三氟甲基化正在成为C-CF3键形成的通用工具,但该研究领域远未成熟,并面临着几个方面的挑战,包括(1)明确了解CF3转移过程的详细机制;(2)CuII-CF3中间物的确切结构和相关配体对自由基反应性的影响;(3)现阶段仍不成功的普通叔烷基自由基的高效三氟甲基化。同时,对映选择性的自由基三氟甲基化在制药方面非常有用,但还没有得到发展。在未来几年内,对于C-CF3键形成的深入探索,将成为一个热点领域。

参考文献

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