JACS | 南开大学周其林和朱守非团队：首次实现不饱和卡宾对B-H键的插入反应构建C(sp2)-B键

JACS | 南开大学周其林和朱守非团队：首次实现不饱和卡宾对B-H键的插入反应构建C(sp2)-B键 2020/12/29 09:20:16

一

研究背景

近日，南开大学周其林和朱守非两位老师所在课题组报道了第一例不饱和卡宾（亚烷基卡宾）对B-H键的插入反应，实现了对C(sp²)-B键的构建，利用该方法可以制备一系列链状和环状的胺-烯基硼烷加合物（图1）。

图1 第一例不饱和卡宾对B-H键的插入反应

有机硼化合物广泛应用于有机合成、医药农药化学以及材料科学等领域，因此，发展高效多样性的有机硼化合物的合成方法一直备受关注。近年来，通过卡宾对一些稳定的硼烷加合物如胺-硼烷、磷-硼烷和NHC-硼烷的B-H键的插入反应以此来构建新的C-B键成为合成有机硼化合物的有效方法（图2）。

图2 饱和卡宾对B-H键的插入反应构建C(sp3)-B键

这些方法的优势在于它们采用的硼烷加合物容易制备而且高度稳定，同时，卡宾的来源广泛，可以通过简单的前体较方便地得到。然而迄今为止，只有饱和卡宾被成功应用于B-H键的插入反应，最终得到相应的烷基硼化合物。

南开大学周其林和朱守非团队一直致力于卡宾转移反应研究，2019年，该团队首次报道通过金属与小分子共催化卡宾对N-H键的插入反应，最终以优秀的收率以及极高的对映选择性实现了一系列手性脂肪胺的合成，相关工作发表在Science（2019,366(6468),990-994.DOI:10

.1126/science.a a w9939 ）上。截至目前，该团队已经在国际顶级期刊上发表了多篇卡宾对B-H键插入反应的研究工作，最近，该团队又突破性地报道了不饱和卡宾对B-H键的插入反应，首次利用卡宾插入反应构建C( sp ² )-B 键，实现了多种链状和环状胺-烯基硼烷加合物的制备（图1）。

二

研究内容

在先前的研究基础上，作者设想如果硼烷加合物能够捕获原位生成的卡宾中间体，那么随后的B-H插入反应就能够得到烯基硼化合物。基于这样的设想，作者首先考察了烯基三氟甲磺酸酯1a与三甲胺-硼烷2a在叔丁醇钾存在下，DME为溶剂，0℃下的反应，最终能够以47%的收率得到目标烯基硼化合物3aa（图3-entry1），主要的副产物是叔丁醇钾捕获卡宾中间体生成的O-H插入产物。之后作者先后考察了溶剂、碱、投料比以及不同种类的硼烷加合物对反应的影响，当以DCM为溶剂、叔丁醇钾为碱，以三甲胺-硼烷加合物为底物并增加至4当量时，反应能以77%的收率得到目标化合物（图3-entry12）。

图3 条件优化

在最优的反应条件下，作者率先考察了分子间的亚烷基卡宾对B-H键的插入反应（图4）。对于卡宾前体，环烯基三氟甲磺酸酯类（图4-entry1-4）、链状烯基三氟甲磺酸酯如二甲基取代（图4-entry5）、二乙基取代（图4-entry6）或甲基苄基类取代（图4-entry8）底物，均能以较高的收率得到目标化合物。值得注意的是，当烷基链较长时，会发生C-H插入竞争反应，生成环戊烯类的主要副产物（图4-entry7）。此外，当使用甲基苯基取代的烯基三氟甲磺酸酯为卡宾前体底物时，原位生成的卡宾中间体优先发生苯基的迁移，最终得到相应的炔烃化合物（图4-entry9）。

图4 底物拓展1

除分子间反应外，分子内卡宾插入B-H键的反应也能顺利发生，得到一系列B-N杂环化合物（图5）。底物中的胺部分可以是链状或环状的三级脂肪胺，能以中等到优秀的收率得到相应的烯基硼烷加合物（图5-5a-5h,5k-5m）；二级脂肪胺也能给出目标产物，但反应效率明显下降（图5-5i-5j）。对于底物中的烯基部分，无论是烷基或环烷基取代，还是含有给电子或吸电子取代基的芳基取代或苄基取代，反应均能顺利或高效发生（图5-5n-5y）。比较新颖的是，当底物中的胺部分为环状时，可以生成B-N杂螺环化合物，这是一类还未报道过的分子结构（图5-5d-5h）；此外，将一些药物分子如帕罗西汀、去甲替林和氟西汀做成相应的硼烷加合物引入到该反应中，也能高效地得到目标烯基硼烷加合物（图5-5k-5m），说明该方法有望用于药物分子的修饰和改造。

图5 底物拓展2

为了进一步证明该反应方法的实用性，作者对环状和非环状的烯基硼烷产物进行了衍生化实验（图6）。结果表明，由上述实验方法得到的烯基硼烷产物能够进行许多类似于Suzuki偶联、Buchwald-Hartwig偶联等反应，可以引入芳基、杂芳环、烯基、硼酸酯以及卤素等官能团。

图6 衍生化实验

最后，基于DFT计算，作者给出了可能的反应机理（图7）。首先是烯基三氟甲磺酸酯底物在叔丁醇钾的作用下经脱质子、α-消除作用原位生成不饱和卡宾中间体（CB），其中脱质子的过程能垒较高（TS1），有可能是反应的决速步（动力学同位素效应实验也支持该结论）。随后，该不饱和卡宾对B-H键的插入生成目标产物（3ca），该过程可能经三元环过渡态的协同机理进行（TS2）。

图7 DFT计算推测可能的反应机理

三

全文总结

在这项研究中，作者首次通过不饱和卡宾对B-H键的插入反应，实现了C(sp²)-B键的高效构建。当采用分子内的B-H键插入反应策略时，可以得到一系列B-N杂环化合物，后续的衍生化实验证明，这些杂环化合物是有机合成中非常理想的合成砌块。此外，这项研究将不饱和卡宾化学和有机硼化学联系起来，为有机硼化合物的多样性合成提供了新思路。

四

底物合成

0 1

合成底物1

0 2

合成底物2

五

参考文献

Ji-MinYang,Feng-KaiGuo,Yu-TaoZhao, Qiao Zhang, Ming-Yao Huang, Mao-Lin Li, Shou-Fei Zhu, Qi-LinZhou, Insertion of Alkylidene Carbenes into B−H Bonds Journalof the American Chemical Society(2020),142(50), 20924-20929.

注：文中图片均来源于参考文献

六

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