过渡金属催化C-H和C-C键活化一直备受关注，当前使用的主流方法是利用导向基团（DG）辅助过渡金属活化C-H和C-C键。但是，该方法通常需要在底物上预装特定的导向基，反应结束后，可能要脱除导向基，从而不仅增加了额外的反应步骤，而且降低了反应的经济性。为了解决这一难题，近年来，南开大学叶萌春课题组（课题组主页http://www.yechem.cn/）一直致力于发展锚定催化方法来代替传统的导向活化策略，辅助实现C-H和C-C键的选择性活化。当前，他们在配体桥联的Ni-Al双金属锚定催化方法上取得了一定的进展，通过设计、合成一系列的双官能化配体，无需预装导向基，便可实现各类C-H和C-C键的活化。其中，膦氧配体（phosphineoxide）是最为重要的一类双官能化配体，已在多种反应中取得了较为优异的结果。膦氧配体泛指含有P(O)-H结构的三价膦有机物，相比于普通的三芳基或者烷基膦化物，该类膦化物易于合成且在空气中较为稳定。在合适的条件下，该膦化物的H原子可以从P原子迁移至O原子，形成强配位能力的三取代膦化物，可以用作各类金属的配体。目前，该团队已合成了多个骨架系列的膦氧配体（图1）。
图1 各类不同骨架的膦氧配体
下面介绍一下叶萌春团队最近关于膦氧配体的研究成果：
2017年，叶萌春团队成功利用PO-Ni-Al双金属催化剂，实现了低活性的环丙基酰胺与炔烃的[3+2]环加成反应（图2）[1]。在消旋反应中，商业可得的二苯基膦氧是最优的配体，可以有效促进烷基或芳基取代的炔烃和环丙基酰胺的环加成反应，以优秀的收率得到各种五元碳环产物。当使用酒石酸酯衍生的膦氧配体PO1时，反应可以获得高达99%的收率和94%的ee。
图2 不对称Ni催化3+2环加成反应
2018年，叶萌春团队利用PO-Ni-Al双金属催化剂实现了苯并咪唑C–H键与分子内烯烃的不对称环化反应（图3）[2]。他们发现TADDOL骨架衍生的膦氧配体PO2，可以有效的协调双金属催化剂，高对映选择性地得到exo–选择性的β手性中心的多环咪唑结构。由于反应活性较高，各种取代的烯烃包括官能化的烯烃底物，以及溴代芳烃底物，都可以被很好地兼容。对于某些挑战性底物，比如大位阻的烯烃，可以通过提高反应温度、提高催化剂用量，或外加配体（IPr,PPh3）来提高反应活性。
图3 不对称Ni催化C-H环化反应
2020年，叶萌春团队发现乙二胺衍生的大位阻的PO3配体可以促进苯甲酰胺与炔烃的[4+2]环加成反应（图4）[3]。之前无膦氧桥联的Ni/Al双金属催化剂则无法催化此反应，仅导致底物脱羰分解，或者酰基C–H键与炔烃发生加成反应。双功能化的PO3配体桥联Ni、Al双金属催化剂不仅增强了甲酰胺C–H的酸性，而且能有效导向金属Ni实现C–H氧化加成，并通过形成的环状过渡态稳定了反应的中间体。
图4 Ni催化甲酰胺双C-H键的4+2环化反应
随后，该团队将双C-H环化反应模型扩展到N-芳基咪唑（图5）[4]。一系列N-芳基咪唑被催化与炔烃反应，得到一系列多环氮杂喹啉。
图5 Ni催化苯并咪唑双C-H键的4+2环化反应
进一步，针对关于烯酰胺C–H键官能化主要局限于相对较高的活性乙烯基C(sp2)–H键上，而难以发生在反应性较低的β–C(sp3)–H上的现状，该团队使用双功能化的PO5配体桥联镍铝双金属催化剂，实现了首例烯酰胺β–C(sp3)–H与炔烃的[4+2]双C–H键环化反应（图6）[5]。
图6 Ni催化甲烯胺双C-H键的4+2环化反应
同年，叶萌春团队将反应拓展到二茂铁甲酰胺与炔烃的不对称[4+2]环化反应中，设计合成了大位阻BINOL骨架的PO配体，高效地构筑平面手性的二茂铁吡啶酮衍生物（图7）[6]。控制实验显示，常用的配体，如单膦配体、双膦配体、卡宾配体均没有反应活性，或反应停留在炔烃氢甲酰胺化步骤，得到丙烯酰胺类衍生物。该结果也进一步证实了PO配体协同Ni–Al双金属催化剂和简单Ni–Al双金属催化剂具有明显不同的反应活性和选择性。
图7 Ni催化甲酰胺双C-H键的4+2不对称环化反应
2021年，他们报道了配体控制Ni(0)−Al(III)双金属催化2-吡啶烷酮C3-H烯烃化，以较高的收率选择性合成了一系列2-吡啶烷酮衍生物。双功能的PO配体联合Ni-Al双金属对区域选择至关重要，突破了吡啶酮C4和C6位的传统的选择性（图8）[7]。
图8 Ni催化吡啶酮C3-H键的烯化反应
最近，该团队报道了PO-Ni-Al双金属催化炔烃与β-C-H键的氢芳化反应，从而合成了一系列C4-烯基化的2-苯基苯并咪唑衍生物，具有底物范围广泛、收率高、化学选择性出色等特点。值得注意的是，膦氧配位Ni-Al双金属催化能够有效地引导镍通过七元金属环进行β-C-H键的氢芳化反应，从而避免了高张力四元镍环的形成（图9）[8]。
图9 Ni催化苯并咪唑C4-H键的烯化反应
通过广泛的应用研究，叶萌春团队证实了该类膦氧配体是独特的双官能化配体，可以很好地桥联Ni(0)和烷基Al双金属，高效催化各类C-H和C-C键活化反应，不仅可以获得好的反应活性和选择性，而且可以产生传统膦配体无法实现的新反应性。这些结果显示，空气稳定且易于合成的膦氧配体是一类具有特殊功能的三价膦配体，在合适的激活条件下，不仅具备传统膦配体的各种功能，成为传统膦配体的完美替代物，而且具备额外的多功能位点，有望为多功能协同催化提供重要的设计平台。随着协同催化技术的发展和日益增长的需求，该类配体在有机合成及不对称催化合成中有望受到越来越多的重视和更加广泛的应用。
叶萌春教授简介
叶萌春，南开大学元素有机国家重点实验室教授，博士生导师。2001年，兰州大学化学化工学院获得学士学位，2006年，师从中科院上海有机化学研究所唐勇院士，获得理学博士学位。2008年，赴美国Universityof North Carolina at Chapel Hill医学院HengmingKe课题组从事博士后研究，学习结构基础的药物设计。2009年，转赴美国Scripps研究所Jin-QuanYu课题组从事C-H键活化研究。2014年受国家青年人才计划资助，受聘于南开大学化学学院，从事独立科研工作，主要进行有机合成方法学和不对称催化研究。在惰性化学键活化如C-H和C-C键的活化和廉价金属催化领域开展了原创性研究，提出了底物和配体锚定催化的仿生催化模式，发展了新型膦氧配体协同的Ni-Al双金属催化剂，为惰性化学键的不对称催化转化做出了贡献。至今在Nat.Chem.,Nat.Comm.,J.Am. Chem. Soc.,Angew.Chem. Int. Ed和CCSChem.等顶级化学期刊发表论文50余篇，总引用2300余次。2017年获ThiemeChemistry Journal Awards，并先后担任《中国化学快报》、《中国科学：化学》和《ACSCatalysis》等期刊的青年编委。
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1.Q.-S.Liu, D.-Y. Wang, Z.-J. Yang, Y.-X. Luan, J.-F. Yang, J.-F. Li, Y.-G.Pu, M. Ye, Ni–Al Bimetallic Catalyzed EnantioselectiveCycloaddition of Cyclopropyl Carboxamide with Alkyne. J.Am. Chem. Soc.2017,139,18150.
2.Y.-X.Wang, S.-L. Qi, Y.-X. Luan, X.-W. Han, S. Wang, H. Chen, M. Ye. J.Am. Chem. Soc. 2018,140,5360.
3.Y.-X. Wang, F. P. Zhang, Y.-X. Luan, M. Ye, Ligand-Enabled Ni−AlBimetallic Catalysis for Nonchelated Dual C−H Annulation ofArylformamides and Alkynes. Org.Lett.2020,22,2230.
4．S.-L.Qi, Y. Li, J.-F. Li, T. Zhang, Y.-X. Luan, M. Ye, Ni-Catalyzed DualC-H Annulation of Benzimidazoles with Alkynes for Synthesis ofpi-Extended Heteroarenes. Org.Lett.2021,23,4034.
5.R.-H.Wang, J.-F. Li, Y. Li, S.-L. Qi, T. Zhang, Y.-X. Luan, M. Ye. ACSCatal.2021,11,858.
6.H.Chen, Y.-X. Wang, Y.-X. Luan, M. Ye, Enantioselective Twofold C−HAnnulation of Formamides and Alkynes without Built-in ChelatingGroups. Angew.Chem. Int. Ed.2020,59,9428.
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8.S.-L.Qi, Y.-P. Liu, Y. Li, Y.-X. Luan, M. Ye,* Ni-catalyzed hydroarylationof alkynes with unactivated β-C(sp2)−H bonds. Nat.Commun.2022,13,2938.
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